De erfelijkheid nog eens uitgelegd

door Hans Huiberts

Dit artikel is met toestemming overgenomen uit de Breeders Special 2022 van het blad "Draf&Rensport"


Hoe krijg je als fokker de meeste kans op succes? Door de ideale stamboom te creëren of te kopiëren?
Door naar de duurste dekhengst te gaan of toch naar de hengst om de hoek? Frans of Amerikaans?
Belangrijk is wel om eerst te begrijpen hoe de erfelijkheid werkt. Daarom deze basiscursus over
wat DNA is en hoe chromosomen werken, mede met het oog op het andere artikel in dit blad
over één bepaald gen, DMRT3, dat bepalend lijkt te zijn voor de capaciteiten van een harddraver.
Om de werking van dat gen te begrijpen is het verstandig om eerst onderstaande uitleg te lezen.

Ter gelegenheid van ons 75-jarig jubileum was de Breeders Special 2022 erg dik,
met enkele bijzondere foktechnische artikelen, waarbij onderstaande.

Eén van de belangrijkste taken van de Fokkersvereniging is de voorlichting van haar leden over fokkerijzaken, zoals informatie over dekhengsten, moederlijnen en foktheorieën. Daarom hebben we ook al vaak artikelen gepubliceerd over de erfelijkheidsleer, de rol van de vader en de moeder, de X-factor, de werking van cellen, invloeden van de omgeving, etc. Alle artikelen zijn nog te lezen op de website van de Fokkersvereniging, www.dutchtrotters.nl of www.draverfokkerij.nl.

In dit artikel duiken we diep de erfelijkheidstheorie in om de werking beter te begrijpen. In onze fokkerij maak je eigenlijk gebruik van kansberekening. Om je kansen beter in te kunnen schatten, is begrip van de erfelijkheid onontbeerlijk. Zekerheden zijn er niet, maar bepaalde onzekerheden moet je zoveel mogelijk zien te vermijden. Als u het onderstaande te lang of te ingewikkeld vindt, wat ik me kan voorstellen, lees dan nog wel de conclusies door.

De Wikipedia zegt over:
Genen en Allelen
Een gen is een stukje erfelijk materiaal, waarmee organismen erfelijke eigenschappen doorgeven aan hun nageslacht. Genen zijn onderdeel van chromosomen en bestaan uit stukjes DNA. Alle genen samen bepalen het functioneren van de verschillende cellen waaruit het organisme is opgebouwd. Genen zijn onderling verschillend, waardoor variaties in individuen ontstaan. Een gen codeert een bepaalde erfelijke eigenschap, waarbij verschillende versies van een gen min of meer verschillende gevolgen kunnen hebben voor die eigenschap van een organisme. Elke variant van een gen wordt een allel (meervoud allelen) genoemd. Als een organisme voor een bepaald gen twee gelijke allelen heeft, dan noemt men dit een homozygoot organisme. Als het twee verschillende allelen heeft, noemt men het organisme heterozygoot voor deze eigenschap.

Chromosomen
Een chromosoom is een drager van een deel van het erfelijk materiaal (DNA) van een plant, dier of mens. Per cel zijn er meerdere chromosomen aanwezig in de celkern. Bij zoogdieren en de mens komen chromosomen voor in paren, waarbij één exemplaar van de moeder komt en het andere van de vader. De chromosomen van een paar hebben een gelijke opbouw, maar zijn niet identiek en daar ontstaan de verschillen tussen individuen. Het aantal chromosomen in de cel is per soort organisme verschillend. De mens heeft 23 paren chromosomen per gewone lichaamscel, de chimpansee 24 paren, de hond 39 paren, de ezel 31 paren en het paard 32 paren. De chromosomen zijn allemaal verschillend en zijn genummerd door de onderzoekers. Van sommige is bekend welke eigenschappen (genen) erop zitten.
(einde Wiki)

DNA
Het erfelijk materiaal ligt in de kern van elke lichaamscel opgeslagen en het bestaat uit DNA, de Engelse afkorting voor desoxyribo-nucleïne-zuur. De DNA-bouwstenen zijn 4 soorten van chemische verbindingen (nucleotiden of basen), die worden aangeduid met hun afkortingen C, A, G en T van resp. cytosine, adenine, guanine en thymine, Deze basen zijn in paren gekoppeld en zitten in lange strengen vast op een soort ladder, waarbij A altijd een paar vormt met T op de andere boom van de ladder (en omgekeerd) en G een paar vormt met C (en omgekeerd). Zo’n ladder is gedraaid als een wenteltrap en wordt daarom een dubbele helix (spiraal) genoemd. Afhankelijk van de volgorde waarin de basen liggen in de helix zal dit een DNA-code vormen, bijv. CATGTCTGAAAG en hieraan zijn dan gekoppeld GTACAGACTTTC op de andere boom van de ladder. Zie onderstaande figuren.
De ladder heeft vaak wel meer dan een miljoen sporten (treden), is in uitgerekte toestand wel langer dan een meter en wordt chromosoom genoemd. Hier tegenaan ligt het chromosoom dat van de andere ouder komt, met iets andere DNA-volgordes. Zo’n paar zit met de andere chromosoomparen opgerold en samengedrukt in de celkern van een minuscule lichaamscel. Het wonder van de natuur.

Boven: Chromosomen zitten per paar opgerold in de celkern,
één van de vader en één van de moeder. Rechtsboven een
gekruisd chromosomenpaar (in X-vorm), dat naar onderen steeds
verder uiteengerafeld en vergroot wordt ter illustratie.

Boven: Een chromosoom ziet er uitgerekt uit als een dubbele spiraal,
onderling verbonden door het erfelijke materiaal.
De 4 bases A, C, G en T zijn de 4 bouwstoffen
waaruit het DNA is opgebouwd.

Boven: Het chromosoom nog verder uitgezoomd. De base A is altijd verbonden met T en C altijd met G.
De steeds wisselende volgorde van deze bouwstenen bepaalt hoe een cel zich ontwikkelt.

Genen
Lichaamscellen zijn kleine chemische fabriekjes, die eiwitten produceren. Het DNA produceert zelf niets maar bepaalt via RNA (ribonucleinezuur) wel welke eiwitten er in een cel worden aangemaakt. De code om een functioneel eiwit te kunnen maken, wordt een gen genoemd. De basenparen van een gen kunnen naast elkaar liggen, maar meestal zijn ze verdeeld over het DNA van één of meer chromosomen. Omdat de chromosomen in paren voorkomen, komen ook alle genen in paren voor. De genen binnen een paar kunnen onderling verschillen, wanneer de vader een andere variant van het gen, (een ander allel), heeft doorgegeven dan de moeder. Wanneer een gen een verschillende DNA-samenstelling heeft, dan zal het een ander functioneel eiwit produceren, wat ergens in het hele proces van lichaamsopbouw of lichaamsfuncties tot een verschil zal kunnen leiden. Zo zou zo’n variant op een gen ertoe kunnen bijdragen dat een paard groter is, betere bewegingen heeft, een slechtere vruchtbaarheid heeft of gevoeliger voor een bepaalde ziekte is. Alle genen samen bevatten alle informatie voor de erfelijke eigenschappen. Zo bevat elke lichaamscel dus alle erfelijke informatie van het organisme. Een cel gebruikt alleen de genen die hij nodig heeft. De andere genen zijn niet actief. Welke genen actief zijn, hangt af van de plaats van de cel in het lichaam. Een spiercel werkt anders dan een darmcel.

Paardengenoom
De eerste complete DNA-kaart van het paardengenoom is in 2009 voltooid. Hiervoor is gebruikt gemaakt van het DNA van een Engelse volbloedmerrie in Amerika, genaamd Twilight. Het totale erfelijk materiaal van een paard, ofwel het totale genoom, bestaat ongeveer uit drie miljard DNA-baseparen verdeeld over 32 chromosoomparen, die onderling verschillen en genummerd zijn van 1 tot 31, plus de geslachtschromosomen. Om een idee te geven van de grootte van het hele genoom: als we alle DNA-bouwstenen met hun één letterige afkorting zouden afdrukken op een bladzijde met 3000 letters, dan hebben we 2000 boeken van 500 bladzijden nodig om het hele genoom op te schrijven! Alle zoogdieren hebben ruwweg tussen de 25.000 en 30.000 genen en deze genen kunnen verschillen in aantal baseparen van enkele duizenden tot tienduizenden. Toch kan één afwijkende base de werking van het gen wijzigen. Niet alle baseparen vormen genen. Tussen de genen liggen grote stukken DNA waarvan we niet precies de functie weten, maar er is wel variatie op te zien.

Boven: De Engelse Volbloedmerrie Twilight, van wie het DNA is ontrafeld.
Haar DNA is de standaard geworden, waar al het andere paarden-DNA
mee wordt vergeleken.

Zoek de verschillen
Het DNA van paarden van andere rassen is in de loop der jaren vergeleken met het allereerste DNA-patroon van de volbloedmerrie uit 2009. Later zijn de verschillen binnen rassen onderzocht en zijn steeds meer genen aan eigenschappen gekoppeld. De huidige strategie gaat uit van genetische merkers, een gen of stukje DNA waarvan de locatie op het chromosoom al bekend is. Bij een DNA-test wordt gezocht naar delen waarbinnen een stuk gelijk is voor iedereen en een ander stuk dat van individu tot individu verschilt. De stukken, die gelijk zijn, maken het mogelijk het onderdeel te herkennen tussen de rest van het DNA. De merkers kunnen worden aangeduid met cijfers en letters. Zo ontstaat een soort merkerkaart. Hierop is een grote reeks van DNA-bouwstenen geplaatst die verspreid over het gehele genoom liggen. Met behulp daarvan kun je de afwijkingen in het genoom bestuderen. De eerste set merkers bestond uit circa 54.000 stuks en intussen zijn het er meer dan 70.000. Om te kijken welke gebieden op het DNA betrokken zijn bij de genetische aanleg voor een bepaalde eigenschap, kun je kijken welke merkers het meest verschillen tussen dieren die juist heel goed presteren voor die eigenschap ten opzichte van dieren die slecht presteren. Daarmee is een eerste stap gezet om te kijken welke genen betrokken zijn. Vervolgens wordt verder ingezoomd in zo’n gebied en worden nog meer merkers bekeken om nog nauwkeuriger het gebied in te perken. De volgende stap is te kijken in dat gebied welke genen er liggen en of de functie van deze genen bekend is. We kennen nog lang niet alle functies van alle genen. Het helpt wel dat de genwerking vaak bekend is van andere diersoorten en met name van de mens. Het DNA van het paard lijkt wel iets op dat van de mens.
Omdat alle cellen, behalve de geslachtscellen, het bouwplan van het hele lichaam bevatten, kunnen ze allemaal gebruikt worden voor onderzoek aan het DNA. Om praktische redenen worden meestal cellen uit het bloed of uit de haarwortels gebruikt.
De drager van het gen kan al bepaald worden zonder dat het dier die eigenschap heeft kunnen laten zien. Dus van een veulen kan al de genetische aanleg voor de telgang worden bepaald, lang voordat hij in training is gekomen. Voor een eigenschap die door slechts één gen wordt bepaald, hebben we hiermee de genetische aanleg volledig bepaald. Maar voor een eigenschap bepaald door meerdere genen zouden we alle betrokken genen moeten opzoeken.

Mutaties
DNA kan beschadigen of veranderen door invloeden van buitenaf. Hierbij kan gedacht worden aan de invloed van ammoniak in de paardenbox, medicijnen, zonlicht, etc. In de Breeders Special van 2019 stond een artikel over de externe invloeden op het DNA. Vaak herstellen de cellen zelf, maar het kan ook blijvend zijn. Bij de erfelijke aanleg van verreweg de meeste eigenschappen zijn meerdere genen betrokken en dan is een kleine mutatie vaak minder ingrijpend. Er is ook een aantal eigenschappen die door slechts één gen worden bepaald, waaronder erfelijke gebreken. Bij deze laatste is er vaak een kleine verandering in de DNA-samenstelling opgetreden (een mutatie), waardoor een ander of geen functioneel eiwit wordt aangemaakt. Dan zijn dus één of enkele van de tienduizenden baseparen verantwoordelijk voor het niet goed of anders functioneren van het gen. Dit is ook het geval met het in een ander artikel beschreven DMRT3-gen, dat een positieve werking heeft op harddravers.

Boven: Beeld van een neuron (zenuwcel).
Door één piepkleine mutatie op een chromosoom in de celkern
werkt de neuron anders bij bepaalde paardenrassen.

Dominant of niet
Bepaalde genen kunnen dominant zijn, andere zijn het tegenover gestelde, recessief. Er is ook een mengvorm en die noemen we intermediair. Meestal zijn erfelijke gebreken recessief verervend en treedt het gebrek pas op als op beide helften van het gen de foute variant voorkomt, dus als beide ouders drager zijn. Alleen dan wordt het benodigde functionele eiwit niet aangemaakt en kan het gebrek optreden. Als maar één helft van het gen de foute variant bevat, dan kan de andere helft van het gen nog wel (voldoende) functioneel eiwit produceren en treedt het erfelijk gebrek niet op. Dragers van recessieve erfelijke gebreken zijn aan de buitenkant dus niet te herkennen. Naast recessieve vererving bestaan ook de vormen dominante en intermediaire vererving. In geval van een erfelijk gebrek, zou bij dominante vererving dit gebrek al optreden als de foute variant op één helft van het gen voorkomt. Bij intermediaire vererving zou het vóórkomen van de foute variant in het gen leiden tot een tussenvorm van het erfelijke gebrek. Dit geldt natuurlijk niet alleen voor de gebreken, maar ook voor de positieve eigenschappen.

Voortplantingscellen
Eén van de 32 chromosoomparen bevat de geslachtchromosomen X en/of Y. Het vrouwelijke individu heeft XX en de man XY. Bij de vorming van nieuwe geslachtscellen vindt celdeling plaats. De chromosoomparen worden gesplitst en de cel wordt gedeeld, met in elke cel de enkele chromosomen. Als een zaadcel zich gaat delen, worden alle 32 chromosoomparen gesplitst. Dan zijn er 32 losse chromosomen van de vader van de hengst en 32 chromosomen van zijn moeder aanwezig. Bij de splitsing is het toevallig welke chromosoom in welke van de 2 zaadcellen terecht komt. Er zouden theoretisch zaadcellen kunnen ontstaan die precies alle 32 chromosomen van de vader van de dekhengst bevatten, maar de kans is bijzonder klein, net zo klein als alle 32 van zijn moeder. Meestal is het een mix, met alle mogelijke combinaties van vaders en moeders chromosomen. Buiten de geslachtschromosomen zijn dat 2 tot de macht 31 = 2.147.483.648 (2,14 miljard) verschillende mogelijke combinaties van chromosomen, plus X of Y. Hierdoor wordt het erfelijk materiaal van de vader en de moeder van de hengst steeds op een andere manier verdeeld. Bovendien kan er meer variatie optreden, omdat binnen een chromosoom overkruising kan hebben plaatsgevonden, waardoor de chromosoomhelften nog onderling genen hebben uitgewisseld voordat ze uit elkaar gingen. Zo ontstaan bij elke splitsing twee geslachtscellen,elk met ander erfelijk materiaal, zodat de nakomelingen van een ouderpaar steeds andere eigenschappen zullen erven. Stel dat de extreme speed van een dekhengst van één dominant gen afhangt, dan bevat de helft van al zijn zaadcellen deze eigenschap en is er 50 % kans dat zijn producten die gewenste eigenschappen hebben. Maar hangt een goede eigenschap af van meerdere genen op verschillende chromosomen, dan is de variatie van zijn producten voor deze eigenschap veel groter en de kans op deze goede eigenschap veel kleiner. Hetzelfde verhaal geldt voor de splitsing van de eicellen van de merrie. Dan wordt een eicel ook nog bevrucht door de snelste zaadcel uit een portie van een miljoen stuks. Je begrijpt, de bevruchting is gewoon een loterij.

Boven: De zaadcellen zijn op weg naar de eicel, in de allereerste race
van het nieuwe individu. Alleen de winnaar mag naar binnen.
De zaadcellen bevatten allemaal verschillend DNA, dus
het lijkt op een loterij.

Pedigree en Inteelt
Er zijn fokkers, die bepaalde voorouders op vaste plekken in de stamboom willen zien, maar het is de vraag of dat zinvol is. Er kunnen wel enkele chromosomen van een bepaalde voorouder in de cellen van een nakomeling zitten, maar welke van de 31 dat zijn, wat voor erfelijk materiaal daar dan op zit en hoe dat combineert met het DNA op de andere chromosomen is gewoon random, heel toevallig. Inteelt maakt de kans op meer chromosomen van deze voorouder wel wat groter, maar het blijft van toevalligheden aan elkaar zitten. Zelfs als je een merrie met haar volle broer zou kruisen krijg je nog niet gelijke chromosomen naast elkaar. Wel wordt dan de kans op erfelijke afwijkingen groter doordat foute mutaties 2x kunnen voorkomen.

Geslachtschromosomen X en Y
Bij de merrie bevatten alle eicellen een X-chromosoom (naast de 31 andere chromosomen, sommige van de vader en andere van de moeder) en bij de hengst heeft de helft van de zaadcellen een X-chromosoom (van zijn moeder) en de andere helft een Y-chromosoom (van zijn vader), ook plus 31. Bij de bevruchting gaat één van de zaadcellen de eicel binnen en worden er weer paren van chromosomen gevormd. Heeft de bevruchte cel de combinatie XX gekregen dan is dit het begin van een vrouwelijk dier en bij XY wordt het een mannetje. Het Y-chromosoom is klein en er zit maar weinig erfelijke informatie op. Het speelt echter wel een cruciale rol in de ontwikkeling van het embryo. Het Y-chromosoom zet aan tot de productie van mannelijke hormonen en zodoende tot de ontwikkeling van mannelijke geslachtskenmerken. Het X-chromosoom is ongeveer even groot als de andere chromosomen is en bevat veel genen, die niets met het geslacht van het paard te maken hebben, maar wel van grote invloed zijn op de latere ontwikkeling en prestaties van het dier. In de lichaamscellen van een hengst bevinden zich altijd een X- en een Y-chromosoom en in de lichaamscellen van een merrie altijd twee X-chromosomen. De hengst krijgt altijd het X-chromosoom van zijn moeder en daarmee ook haar bijzondere eigenschappen. Dat kunnen zwakheden, ziektes, maar ook sterke punten zijn, zoals aanleg voor een groot hart, de zogenaamde X-factor. De hengsten geven deze eigenschappen alleen door aan hun dochters en niet aan hun zoons.
In welke mate een afwijking op het X-chromosoom bij merries tot uiting komt, hangt af van het type afwijking: indien de afwijking een dominant kenmerk is, dan komt het kenmerk of de ziekte altijd tot uiting. Is het kenmerk daarentegen een recessief kenmerk dan komt de afwijking alleen tot uiting indien de merrie draagster is op beide X-chromosomen. Bij hengsten komt de afwijking altijd tot uiting, want ze hebben maar één X-chromosoom. Bekende voorbeelden van geslachtsgebonden afwijkingen zijn de rood-groen kleurenblindheid en de hemofilie (bloederziekte) de bij de man.

Boven: Het geslacht wordt bepaald door de zaadcellen.

Celdeling
Na een lange weg door de eileider gaat de bevruchte eicel zich na 24 tot 30 uur splitsen: de chromosoomparen worden eerst verdubbeld en daarna splitst de cel zich, waardoor er twee cellen met precies dezelfde chromosoomparen ontstaan. Die twee worden er bij een volgende splitsing 4, dan 8, 16, 32, 64, 128, 256, etc. De verdubbeling vindt plaats om de 12 tot 15 uur. Het embryo gaat steeds harder groeien. Na 4 tot 5 dagen zijn er ca. 200 cellen en ontstaat er een holte in dit klompje cellen. Dan gaan cellen zich ontwikkelen voor de functie waarvoor ze bedoeld zijn: hart-, darm-, spiercellen, etc. Na 11 maanden in de baarmoeder komt meestal een prachtig veulen tevoorschijn, dat na korte tijd al op de benen staat en een dag later achter zijn moeder aan rent. Of hij/zij 3 jaar later ook de Derby weet te winnen hangt af van zijn genetische kwaliteiten en de omgeving waarin hij opgroeit.

Ander erfelijk materiaal
In de lichaamscellen bevindt zich buiten de chromosomen ook nog ander belangrijk erfelijk materiaal, zoals de mitochondriën, die zorgen voor de energiehuishouding in de cel en van moeder op dochter worden doorgegeven. Dit verklaart waarom de moederlijn van een harddraver van groot belang is, in tegenstelling tot de vaderlijn, die genetisch niets voorstelt.

Conclusies
- Met 31 paar gewone chromosomen zijn er ontzettend veel (ruim 2 miljard) combinaties van chromosoomhelften mogelijk, die door een ouder aan een kind worden doorgegeven. En dat geldt voor beide ouders. Dus de kans dat twee veulens met dezelfde ouders precies dezelfde chromosoomhelften hebben gekregen, is verwaarloosbaar. Daarom zijn ze verschillend, maar ze lijken wel meer op elkaar dan op andere producten. Dus meer kans op succes.
- Als een goede eigenschap van één gen op één chromosoom afhangt, is de kans op vererving 50 %.
- Meestal zijn goede eigenschappen echter afhankelijk van meerdere genen op meerdere chromosomen, dus dan wordt de kans op vererving vele malen kleiner.
- Goed fokken is meer dan stambomen creëren of kopiëren. Het belangrijkste is om de eigenschappen van het ouderpaar goed te kennen.
- Het maakt niet uit op welke plek een bepaalde voorouder in de stamboom staat. Het hangt alleen af van wat er op de chromosomen van het ouderpaar zit en verder van veel toevalligheden òf en in hoeverre het erfelijke materiaal van een voorouder bij zijn nakomeling tot uiting komt.
- Het lijkt belangrijk dat zowel de vader als de moeder het bewijs hebben geleverd dat ze zelf over de goede genen beschikken. Hetzij door eigen prestaties of die van broers/zusters, maar liever nog door eerdere producten. Dan is de kans groter dat de goede eigenschappen ook bij hun volgende product terecht komt.
- Het Y-chromosoom wordt van vader op zoon doorgegeven, alleen zitten hier geen bijzondere genen op. Dus het bestuderen van vaderlijnen is zinloos.
- Voor het X-chromosoom ligt dat heel anders. Hier liggen wel heel belangrijke genen op en we kunnen in de stamboom precies zien waar deze vandaan komen.
- de moederlijnen zijn ook van groot belang vanwege belangrijk DNA buiten de celkern, dat van moeder op dochter wordt doorgegeven.

Tenslotte
De voorplanting en de erfelijkheid behoren tot de wonderen van de natuur. Als je leest hoe ingewikkeld het is, snap je niet hoe het toch mogelijk is en dat het zo vaak goed gaat. En wij mogen daar als fokkers mee experimenteren! Wat een prachtige hobby is dat!

Bronnen:
- Diverse websites met uitleg over de erfelijkheid

(einde artikel)